Christoph Boesecke, Bonn
Akute Hepatitis C

Daten zur interferonfreien Therapie der Hepatitis C fehlen. Für Patienten mit Therapiewunsch ist daher pegyliertes Interferon plus Ribavirin nach wie vor Goldstandard. Für Therapiebeginn sowie Therapiedauer ist die virale Kinektik entscheidend.

Abbildung 1: Akute Hepatitis C bei MSM  weltweit
Abbildung 1: Akute Hepatitis C bei MSM weltweit

Nach wie vor wird weltweit die große Mehrheit der sexuell übertragenen akuten HCV-Infektionen bei HIV- positiven MSM berichtet (Abb. 1) 1-29. Diese Fälle von AHC scheinen mit ungeschütztem Geschlechtsverkehr und dem Konsum von Freizeitdrogen zusammenzuhängen, hierbei insbesondere sexuelle Praktiken mit hohem Risiko für Blut-Blutkontakte wie Fisten und ungeschützter Analverkehr sowie das nasale Schnupfen oder intravenöse Spritzen von sogenannten Freizeit-Drogen (z.B. Kokain, Ketamin, Crystal Meth), welche früher als seltene und unzureichende Übertragungswege angesehen wurden 30. Eine Überschneidung von Risikofaktoren könnte tatsächlich ein wichtiger Aspekt für die sexuelle Übertragung von HCV sein. In der vom RKI geführten Fall-Kontroll-Studie 30 berichteten 30 % der Patienten mit sexuell übertragener AHC-Infektion von zwei oder drei Risikofaktoren, wobei dies lediglich von 6 % der Kontrollgruppe berichtet wurde. Weiterhin scheint es, dass Übertragungen in sozialen Netzwerken unabhängig von injizierendem Drogengebrauch vorkommen. Phylogenetische Analysen identifizierten MSM-spezifisches Clustern von HCV-Stämmen 31. Bemerkenswerterweise waren virale Sequenzen von IDU oder endemischen HCV-Stämmen nicht Bestandteil auch nur eines dieser Cluster 32,33.

Zusätzlich zeigten phylogenetische Analysen der australischen Studie zur akuten Hepatitis C (ATAHC), bei der ein signifikanter Anteil der MSM den intravenösen Drogenkonsum als wahrscheinlichsten Hepatitis-C-Übertragungsweg bezeichnete, dass es auch hier MSM-spezifische Cluster gibt, unabhängig vom zugrundeliegenden Übertragungsweg  14.

Diagnose

Eine akute Hepatitis C wird definiert als die ersten sechs Monate nach einer Infektion mit HCV. Da der genaue Infektionszeitpunkt oft schwer zu ermitteln ist, ist es häufig schwierig, zwischen einer wirklich akuten Hepatitis-C-Infektion und einer frühen chronischen Infektion zu unterscheiden. Die Serokonversion von Anti-HCV-Negativität zu Anti-HCV-Positivität, die die Entwicklung von Antikörpern widerspiegelt, kann als definitive Diagnose angesehen werden. Da jedoch das Erkennen von Serokonversion aufgrund einer seltenen und nur sehr milden, unspezifischen klinischen Symptomatik in der klinischen Praxis nicht häufig vorkommt, sollte eine HCV-RNA-Testung via PCR durchgeführt werden, wenn der Verdacht auf eine AHC besteht und die Anti-HCV-Antikörper noch negativ sind. Andererseits impliziert eine Anti-HCV-Positivität nicht notwendigerweise eine langanhaltende chronische Infektion, sondern kann ebenso in der akuten Phase beobachtet werden. Zusätzlich können erhöhte Aminotransferasen ein hilfreicher Indikator für eine akute Hepatitis C sein. Im Rahmen der alle 3-6 Monate stattfindenden HIV-Routinekontrolle können diese ALT-Erhöhungen rasch und einfach erfasst werden. Bei HIV-positiven Patienten ist es zudem noch weniger wahrscheinlich, dass sie eine klinisch auffällige AHC-Infektion mit den Zeichen einer Lebererkrankung wie Abgeschlagenheit, Oberbauchschmerzen und Sklerenikterus haben 1,11. Zusätzlich kann die Anti-HCV-Serokonversion bei HIV-positiven Patienten signifikant verzögert sein; 5 % der Fälle sind nach einem Jahr immer noch Anti-HCV negativ, trotz anhaltender Virusreplikation 57. Nichtsdestotrotz scheinen mindestens einmal jährliche Anti-HCV-Antikörper- und halbjährliche ALT-Messungen, gefolgt von HCV-RNA-Testungen, bei HIV-positiven Menschen ein sinnvoller Ansatz für ein AHC-Screening zu sein 34. Diese Empfehlung basiert auf Daten der Britischen St Mary’s Akute Hepatitis C Kohorte (SMACC), wo 88 % der Patienten erhöhte ALT-Werte in den ersten 3 Monaten nach Infektion hatten, z.T. mit ALT-Höchstwerten, die mehr als 5 mal so hoch waren als der obere Referenzwert 33. In Anbetracht des Fehlens von Konsensempfehlungen sollte das Screening für klinisch asymptomatische AHC bei Risikogruppen wie HIV-negativen MSM und IDU zumindest jährliche Anti-HCV-Antikörper-Tests umfassen. HVC-RNA-Tests können nach definierten Hochrisikokontakten oder klinischem Verdacht durchgeführt werden, entsprechend den Empfehlungen nach beruflichem Kontakt (z. B. Nadelstichverletzung), wo 2-4 Wochen nach Ereignis auf HCV-RNA getestet wird 35. Sehr interessant ist, dass Kliniker weltweit eine zweite Welle von AHC-Infektionen (sogenannte Reinfektionen) bei HIV-positiven MSM beobachten, die erfolgreich behandelt worden waren oder deren erste AHC in der Vergangenheit spontan ausgeheilt war 36-39.

Natürlicher Verlauf

Die Raten spontaner Ausheilung sind niedrig, die Chronifizierungsrate bei HIV-koinfizierten Menschen liegt um die 85 % 13,54,40-43. Das wissenschaftliche Interesse, Prädiktoren der Viruseliminierung zu identifizieren, ist hoch, da dies erlauben würde, nur jene Patienten antiviral zu behandeln, die HCV nicht spontan eliminieren. Leider sind die meisten dieser Studien aufgrund kleiner Patientenzahlen nicht aussagekräftig genug, um prädiktive Faktoren sicher zu identifizieren. Mit der spontane HCV-Eliminierung assoziiert wurden bisher symptomatische Erkrankung, weibliches Geschlecht, nicht-schwarze Ethnizität, Eliminierung von HCV-RNA innerhalb von 4 Wochen nach Auftreten der klinischen Symptome, Vorkommen von neutralisierenden Antikörpern, T-Zell-Ansprechen, NK-Zellaktivitäten und das Vorkommen von distinktiven NK-Zellrezeptor- und HLA-Liganden, positives HBsAg und Herkunftsregion (sonstige europäische Regionen versus Südeuropa/Argentinien) 44-60. Zusätzlich wurden in zwei Studien bei HIV-koinfizierten Menschen hohe ALT- und CD4 T-Zellzahl als Prädiktoren für spontane Eliminierung beschrieben 61,62.

In den letzten Jahren identifizierten Genom-weite Assoziationsstudien bei HCV-Monoinfektion einzelne Nukleotid-Polymorphismen (SNP) in der Nähe des IL28B Gens, das entscheidend an der Wirt-eigenen Immunverteidigung gegen HCV beteiligt ist 61-66. Menschen mit CC-Genotyp des SNP rs12979860 hatten eine mehr als dreimal so hohe Wahrscheinlichkeit HCV-RNA zu eliminieren, verglichen mit Menschen mit C/T- oder T/T-Genotyp 40,64-67. Ähnliche Beobachtungen hinsichtlich des Einflusses von IL28B auf spontane Eliminierungsraten wurden bei HIV-koinfizierten Menschen gemacht 15,26. Interessanterweise könnten diese SNP-Unterschiede die unterschiedlichen spontanen Eliminierungsraten bei verschiedenen Ethnien erklären, da die Häufigkeit der protektiven Allele zwischen den ethnischen Gruppen variiert mit einer geringeren Häufigkeit bei Menschen aus Afrika im Vergleich zu Europäern 57.

Bislang gibt es nur widersprüchliche Daten zum Fortschreiten einer Leberfibrose nach AHC bei HIV-Koinfektion. Kohortendaten aus den USA zeigen in der Leberbiopsie moderat fortgeschrittene Fibrosen bei 82 % der Patienten (n=11) bei höherem Alter, längerer Dauer der HIV-Infektion und längerer ART-Expositionsdauer 68. Daten der europäischen AHC-Kohorte sollten Patienten und Kliniker über das Risiko einer Leberzirrhose nach AHC allerdings beruhigen, da bisher keine Hinweise auf eine beschleunigte Fibroseprogression gefunden wurden 69.

Um Epidemiologie, natürlichen Verlauf und Behandlungsergebnisse der akuten HCV-Infektion in einem aussagekräftigeren Setting vertiefend zu untersuchen (nsbesondere auch im Lichte der neuen direkt wirksamen Virostatika (DAAs) für die chronische HCV Infektion), führt die Gruppe des Europäischen AIDS Behandlungsnetzwerks (NEAT ID) ihre multizentrische prospektive Kohortenstudie fort. In dieser Kohorte werden HIV-positive und -negative Patienten mit dokumentierter akuter Hepatitis C Infektion zunächst über eine Zeitdauer von drei Jahren nach Diagnose der akuten HCV-Infektion beobachtet (PROBE-C Studie, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01289652).

Beginn der Behandlung

Vorläufige Daten aus dieser Kohorte zeigen, dass die Behandlungsrate in der akuten Phase insbesondere in den letzten beiden Jahren stark zurückgegangen ist. Dies reflektiert die nebenwirkungsarmen, hocheffektiven und kurzen Therapiemöglichkeiten, die sich mit den neuen DAAs in der chronischen Phase bieten. Zunehmend mehr Patienten entscheiden sich im ärztlichen Gespräch gegen eine interferonhaltige 6- bis 12-Monatstherapie und warten auf eine kurze, gut verträgliche und erfolgreiche interferonfreie DAA-basierte Therapie in der dann chronischen Phase. Dies ist nicht ganz unkritisch, denn Patienten, die nicht sofort in der frühen chronischen Phase therapiert werden, bleiben länger virämisch mit konsekutiv fortbestehendem Transmissionsrisiko. In Ermangelung von Daten zu interferonfreier DAA-Therapie bei akuter HCV-Infektion bleibt für Patienten mit Therapiewunsch vorerst nur die duale Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin.

Hierbei ist dann natürlich der Zeitpunkt, bis wann eine spontane Eliminierung zu erwarten ist, für den Therapiebeginn von hoher klinischer Wichtigkeit. Zahlreiche Kohortendaten geben Hinweise auf die Chronifizierungswahrscheinlichkeit der AHC anhand des spontanen HCV-RNA-Verlaufs nach der Diagnose. In einer europäischen Kohorte von 92 HIV-positiven Patienten mit akuter HCV waren die Sensitivität und Spezifität der HCV-RNA-Bestimmung 4 und 12 Wochen nach Diagnose ähnlich stark, um den Verlauf der akuten HCV vorherzusagen 70,71. Neun von 10 Patienten, die 4 Wochen nach Diagnose eine spontane Regression der HCV-RNA von mindestens 2 log zeigten, eliminierten HCV anschließend. 92 % der Patienten, die 12 Wochen nach Diagnose noch HCV-RNA-positiv waren, entwickelten eine chronische Hepatitis C. Ähnliches zeigte die SMACC Kohorte, in der ein rascher Abfall der HCV-RNA (> 2log innerhalb von 100 Tagen nach Infektion) bei 112 HIV-infizierten Patienten ebenfalls als Prädiktor für eine spontane Eliminierung identifiziert wurde, zusammen mit der CD4 T-Zellzahl und erhöhten Bilirubin- und ALT-Werten 62.

Im Lichte dieser vorliegenden Daten empfehlen Experten vom Europäischen AIDS-Behandlungsnetzwerk (NEAT) daher, dass allen HIV-Patienten mit Therapiewunsch eine Behandlung mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin angeboten wird, wenn der spontan Abfall der HCV-RNA in Woche 4 weniger als 2 log beträgt bzw. wenn die HCV-RNA in Woche 12 nach Diagnose immer noch positiv ist (siehe Abbildung 1) 35.

Art der Behandlung

Studien
Name
Coordinator DAAs HCV
Genotyp
Dauer
(Wochen)
HIV
Status
DAAHS Erasmus MC BOC + pegIFN
+ RBV
1 12 pos
CHAT UKB TPV + pegIFN
+ RBV
1 12 pos
DARE-C I Kirby Institute TPV + pegIFN
+ RBV
1 8-24 neg + pos
DARE-C 2 Kirby Institute SOF + RBV alle 6 neg + pos
SWIFT-C ACTG SOF + RBV alle 8 vs. 12 pos
SOL UKB SOF + RBV 1,4 6 pos
Hep-Net
Acute HCV
MHH SOF + RBV 1 6 pos

Tabelle 1:.Aus: Boesecke C, Rockstroh JK. How will we manage acute HCV in men
having sex with men in the era of all oral therapy? J Viral Hepat. 2014 Oct 21

Zur Behandlung der AHC mit DAAs gibt es nur wenig Daten. In einer Kohorte, in der eine Telaprevir-basierte Tripletherapie bei akuter HCV-Genotyp-1-Koinfektion erfolgreich eingesetzt wurde, fehlte leider ein Kontrollarm, um den Zugewinn in der Ansprechrate durch Zugabe des dritten Medikaments im Vergleich zum Goldstandard der dualen Therapie beurteilen zu können 73. Jüngst vorgestellte Daten zum Einsatz einer Boceprevir-haltigen Tripletherapie (allerdings auch wieder ohne Kontrollarm) bei akuter HCV-Koinfektion ergab eine SVR-Rate von lediglich 76,5 % 26/34 nach 12-wöchiger Therapie 74. Damit ist der zusätzliche Gewinn an Ausheilung kleiner als 10 %, wenn man Ansprechraten von ca. 70 % für die duale Therapie veranschlagt. Daten zur interferonfreien DAA-basierten HCV-Therapie in der akuten Phase fehlen gänzlich, wenn auch einige kleinere Studien geplant sind bzw. mit der Rekrutierung begonnen haben (Tab. 1).

Für Patienten mit Therapiewunsch bleibt vorerst die duale Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin der Goldstandard entsprechend der jüngsten Version der EACS Guidelines Version 7.1 vom November 2014 (Abb. 2). Bei frühzeitiger dualer Therapie zeigten sich bei der AHC-Koinfektion in klinischen Studien und Kohorten SVR-Raten von 60 % bis 80 % unabhängig vom HCV-Genotyp 2,27,28,61,72. Behandelt wird mit Standarddosen von pegylierten Interferonen (alpha-2b 1,5 µg/kg/Woche oder alpha-2a 180 µg/Woche) und gewichtsadaptiertem Ribavirin (1000 mg/d bei KG≤ 75kg bzw. 1200 mg/d bei KG> 75 kg).

Abbildung 2:Aus: EACS Guidelines, Version 7.1, November 2014
Abbildung 2:Aus: EACS Guidelines, Version 7.1, November 2014

Ribavirin scheint notwendig zu sein, um hohe Ansprechraten bei HIV-koinfizierten Patienten zu erreichen – in Anbetracht von Fallberichten aus Deutschland über unzureichende Monotherapie mit pegyliertem Interferon 72 und einer Pilotstudie zur Monotherapie mit pegyliertem Interferon aus den Niederlanden 15.

Der Einfluss von IL28B auf das Behandlungsergebnis scheint den Daten einer deutschen Kohorte zufolge bei akuter HCV-Koinfektion (anders als bei chronischer HCV-Koinfektion) nicht signifikant zu sein 16, was mit bekannten Daten zum Effekt von IL28b in der Behandlung von ACH bei HIV-negativen Menschen übereinstimmt 40.

Dauer der Behandlung

Analog zum Nutzen der viralen Kinetik in der Vorhersage von spontaner viraler Eliminierung kommen von der European Collaborative Cohort Study Hinweise, dass die virale Kinetik unter Therapie die Wahrscheinlichkeit einer SVR (6 Monate nach Ende der Therapie keine HCV-RNA nachweisbar) und potenziell auch die optimale Therapiedauer einer dualen Therapie bei AHC-Koinfektion bestimmt 75. In dieser Kohorte hatten Patienten mit einer Viruslast von weniger als 600 IU/ml in Woche 4 (RVR = in Woche 4 der Behandlung keine HCV-RNA nachweisbar) eine sehr viel höhere Wahrscheinlichkeit für eine SVR. Im Gegensatz dazu waren Patienten mit einer Virenlast von mehr als 600 IU/ml in Woche 12 deutlich häufiger Therapieversager. Eine Subanalyse zeigt, dass Patienten mit RVR und einer Behandlungsdauer von mindestens 24 Wochen oder länger eine 96 %ige Heilungswahrscheinlichkeit, bei kürzerer Behandlungsdauer jedoch nur von 20 % hatten 75. In einer weiteren Einzelstudie erschien die Therapie für akute HCV bei HIV-infizierten Patienten über 48 Wochen wirksamer als über 24 Wochen 76, während andere Berichte SVR-Raten von größer als 70 % ohne statistisch signifikante Differenz bei unterschiedlicher Therapiedauer angaben 72,77. Jüngste Daten aus Großbritannien stützen die RVR-bedingte Behandlungsdauer, so wie sie vom NEAT Expertengremium empfohlen wird 35,78.

Zusammengefasst sollte bei Therapiewunsch in der akuten Phase zum momentanen Zeitpunkt bei allen HIV-positiven Patienten mit akuter HCV-Koinfektion weiterhin pegyliertes Interferon und Ribavirin gewichtsabhängig eingesetzt werden. Für Patienten mit negativer HCV-RNA in Woche 8 oder 12 und deutlicher Ribavirin-assoziierter Toxizität kann der Stopp von Ribavirin nach Woche 12 eine Option sein. Der Viruslastabfall kann bei HIV-positiven Patienten im Vergleich mit HIV-negativen Patienten verlangsamt sein. Das NEAT-Expertengremium für akute HCV empfiehlt daher, dass 24 Wochen Therapie ausreichen, wenn die RVR erreicht wird. Bei bei Patienten, die RVR nicht erreichen, kann eine Therapiedauer von 48 Wochen erwogen werden (Abb. 1) 35.

Zusammenfassung

Die Übertragung von Hepatitis C findet hauptsächlich bei intravenösen Drogenkonsumenten statt und bei HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben, unter denen eine akute Hepatitis C-Epidemie in der letzten Dekade zu beobachten war. Es wird geschätzt, dass die Quote von spontaner Ausheilung bei HIV-positiven Menschen um die 15 % beträgt. Keiner der aktuell für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion zugelassenen DAAs ist momentan für die Behandlung der akuten Hepatitis C zugelassen. Daten von randomisierten klinischen Studien zur interferonfreien, DAA-basierten Therapie fehlen. Damit ist das derzeitige Standardregime weiterhin pegyliertes Interferon in Kombination mit gewichtsabhängig dosiertem Ribavirin. AHCPatienten, die 4 Wochen nach Diagnose keinen signifikanten Abfall der HCV-RNA zeigen oder bei denen nach 12 Wochen immer noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollten bei Therapiewunsch eine duale Therapie starten. Die Dauer der Behandlung sollte anhand des initialen virologischen Ansprechens auf die antivirale Therapie angepasst werden. Allerdings zeigt der klinische Alltag, dass sich zunehmend mehr Patienten im ärztlichen Gespräch gegen eine interferonhaltige 6- bis 12-Monatstherapie entscheiden und auf eine kurze, gut verträgliche und erfolgreiche interferonfreie DAA-basierte Therapie in der dann chronischen Phase setzen. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit für Studien zum Einsatz der DAAs bei akuter HCV Infektion.


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