Dr. Volker Meier1, Dr. Thomas Lorf2, Prof.
Giuliano Ramadori1, Göttingen
Ein Jahr MELD-Score - Auswirkungen auf die Lebertransplantation
Seit Anfang des Jahres werden Spenderlebern in Europa nach dem MELD-Score verteilt. Der Score basiert auf den laborchemischen Parametern Bilirubin, Kreatinin und INR ohne klinische Komplikationen zu berücksichtigen. Im Vergleich zum vorherigen Allokationssystem werden dadurch mehr schwerkranke Patienten transplantiert. Dies kann sich auf die Langzeitprognose nach erfolgreicher Transplantation jedoch negativ auswirken.
| 1 Punkt | 2 Punkte | 3 Punkte | |
| Quick | >70% | 40-70% | <40% |
| Bilirubin (mg/dl) | <2,0 | 2,0-3,0 | >3,0 |
| Albumin (g/dl) | >3,5 | 3,0-3,5 | <3,0 |
| Aszites | kein | gering | ausgeprägt |
| Enzephalopathie | keine | Grad I-II | Grad III-IV |
| Stadium | Punktanzahl |
| CHILD A | 5-6 |
| CHILD B | 7-9 |
| CHILD C | 10-15 |
Tab. 1: CHILD-Turcotte-Pugh-Klassifikation
| 5 Jahre | 10 Jahre | 15 Jahre | |
| CHILD A | ca. 95% | ca. 90% | ca. 87% |
| CHILD B | ca. 75% | ca. 62% | ca. 45% |
| CHILD C | ca. 47% | ca. 27% | ca. 5% |
Tab. 2: Prognose in Abhängigkeit vom CHILD-Pugh-Stadium (Probst et al.; Dig Dis Sci (1995) 40: 1805-1815)
T2-Kriterien
Patient mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung, welcher die HU-Kriterien nicht erfüllt, jedoch dringend ein neue Leber benötigt.
Patient erfüllt die T3-Kriterien und der klinische Zustand hat sich akut verschlechtert.
Lebenserwartung ohne eine neue Leber ist kleiner als 29 Tage, Patient hat einen CHILD-Pugh-Score von mindestens 11 Punkten, und mindes-tens eine der folgenden Komplikationen
rezidivierende Ösophagusvarizen-Blutungen
hepatorenales Syndrom
therapierefraktärer Aszites/Hepato-Hydrothorax
hepatische Enzephalopathie Grad III/IV ohne Ansprechen auf eine Therapie
rezidivierende SBP
T3-Kriterien
Alle Patienten mit der Indikation für eine Lebertransplantation mit mindestens 10 Punkten im CHILD-Pugh-Score, oder mit 7 Punkten und mindestens einer der folgenden Komplikationen:
rezidivierende Ösophagusvarizen-Blutungen
hepatorenales Syndrom
therapierefraktärer Aszites/Hepato-Hydrothorax
hepatische Enzephalopathie Grad III/IV ohne Ansprechen auf eine Therapie
rezidivierende SBP
Bekanntes HCC (Milano-Kriterien sind erfüllt)
T4-Kriterien
Alle Patienten mit der Indikation für eine Lebertransplantation mit mindestens 7 Punkten im CHILD-Pugh-Score.
Patienten sind stabil und es liegen keine Komplikationen vor.
Tab. 3: Dringlichkeitsstufen nach dem alten "ET Liver Allocation (ELAS-) System" für chronische Lebererkrankungen
in Tumor mit ein Größe von 5 cm oder kleiner
Höchstens 3 Tumoren, die nicht größer als 3 cm sind
Keine Gefäßinfiltrationen
Keine extrahepatischen Metastasen
Tab. 4: Milano-Kriterien
MELD-Score =
0.957 x Loge (Kreatinin mg/dl)
+ 0.378 x Loge (Bilirubin mg/dl)
+ 1.120 x Loge (INR) + 0.643
Tab. 5: MELD-Score-Berechnungsformel
| MELD- Score |
Status | Kommentar |
| < 24 | 3 | Zu früh für eine Transplantation |
| 24-29 | 2b | Endstadium einer chronischen Lebererkrankung, schwerkranker Patient, noch nicht ständig im Krankenhaus überwacht |
| >= 30 | 2a | Endstadium einer chronischen Lebererkrankung, schwerkranker Patient, Patient im Krankenhaus überwacht |
Tab. 6: Klinische Bedeutung des MELD-Scores
Bis zum 16.12.2006 fand im Einzugsbereich von Eurotransplant (Niederlande, Belgien, Luxemburg, Österreich, Slowenien, Deutschland) der Child-Turcotte-Pugh (CTP-) Score (Tab. 1) Anwendung. Im CTP-Score werden klinische Komplikationen der Leberzirrhose (Aszites und hepatische Enzephalopathie) und Laborparameter (Quick, Albumin und Bilirubin) zusammengefasst. Mit dem CTP-Score wird der Schweregrad der Leberzirrhose in drei Stadien eingeteilt (Stadium A bis Stadium C; Tab. 1). Die Überlebenserwartung ist im Stadium A am höchsten, im Stadium C am geringsten (Tab. 216).
CTP-SCORE
Die Dringlichkeit einer Lebertransplantation wurde bis Ende 2006 anhand des CTP-Scores festgelegt. Es gab drei Dringlichkeitsstufen (Tab. 3). Die höchste Dringlichkeitsstufe T2 beinhaltete Patienten mit einer weit fortgeschrittenen Lebererkrankung, die innerhalb von 28 Tagen ein Spenderorgan benötigen. Wichtige klinische Komplikationen der Zirrhose (rezidivierende Ösophagusvarizen-Blutungen, hepatorenales Syndrom, therapierefraktärer Aszites, hepatische Enzephalopathie Grad III/IV ohne Ansprechen auf eine Therapie, rezidivierende spontanbakterielle Peritonitis) wurden bei der Zuteilung berücksichtigt. Die vierte Dringlichkeitsstufe (T1) umfasste Patienten ohne vorher bekannte Lebererkrankung mit akutem Leberversagen bzw. Patienten mit primärer Nichtfunktion nach erfolgter Transplantation. Unter Verwendung dieses Systems wurden die kränksten Patienten zuerst transplantiert. Patienten mit Dringlichkeitsstufe T2 hatten die kürzeste Wartezeit.
Patienten mit hepatozelluärem Karzinom und guter Leberfunktion waren lange Zeit benachteiligt. Diese Situation wurde jedoch vor Kurzem durch eine Sonderregelung geändert. Diese Patienten konnten bei Erfüllung der Milano-Kriterien (Tab. 4) auf Dringlichkeitsstufe T2 gemeldet werden.
PROBLEM: ALLOKATION NACH WARTEZEIT
Mit Zunahme der Häufigkeit der Indikation zur Lebertransplantation ist die Anzahl der Patienten in allen Dringlichkeitsstufen über die Jahre deutlich angewachsen, so dass letztendlich die Wartezeit der ausschlaggebende Faktor bei der Allokation eines Spenderorgans geworden ist. Dies war mit ein wesentlicher Grund, weshalb Eurotransplant (ET) nach einem neuen Allokationssystem gesucht hat. In den Vereinigten Staaten spielte früher auch bei der Verteilung von Spenderorgane die Wartezeit eine wichtige Rolle, daher wurde dort bereits früher nach einem Score-System gesucht, welches den Schwergrad der Lebererkrankung berücksichtigt. Aus diesem Grund wurde der MELD-(Model End-Stage Liver Disease)Score als Basis für die Allokation von Spenderorganen durch die UNOS (United Network for Organ Sharing) im Februar 2002 eingeführt.
SCHWERKRANKE ZUERST
Am 16.12.2006 löste auch im Einzugsbereich von ET der MELD-Score das alte Eurotransplant Liver Allocation System (ELAS) nach dem CTP-Score für die Zuteilung von postmortalen Spenderlebern ab. Das neue MELD-basierte Allokationssystem lehnt sich an das amerikanische System an. Jedoch hat ET bei der Entwicklung darauf geachtet, das eigene MELD-System so zu definieren, dass den speziellen Verhältnissen in den ET-Ländern Rechnung getragen werden kann. Das allgemeine Prinzip, dem der MELD-Score folgt, ist das so genannte "sickest first"-Prinzip, d.h. Empfänger mit den schwersten Lebererkrankungen, gemessen am MELD-Score, erhalten zuerst ein Organangebot. Dadurch soll deren Risiko, auf der Warteliste zu versterben, so gering wie möglich gehalten werden. Für bestimmte Lebererkrankungen, z.B. das hepatozelluläre Karzinom oder die adulte polyzystische Degeneration der Leber, wurden Sonderregelungen eingeführt, so genannte "Standard Exceptions", damit diese Patientengruppen beschleunigt transplantiert werden können. Die gesamte Liste der "Standard Exceptions" wurde im Dezember 2006 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht (Jahrgang 103, Heft 48, Seite 3282-3290).
ENTWICKELT FÜR PROGNOSE NACH TIPS
Nun stellt sich die Frage: Bietet der MELD-Score Vorteile im Vergleich zum alten Allokationssystem nach dem CTP-Score? Der MELD-Score wurde ursprünglich 2000 in den USA entwickelt, um die Prognose von Patienten mit Leberzirrhose nach elektivem TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt) abschätzen zu können. Mit Hilfe dieses Score-Systems sollten Patienten identifiziert werden, die eine Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten nach erfolgreichem TIPS haben13. Dies stellt schon den ersten Widerspruch im Vergleich zum alten Allokationssystem (CTP-Klassifikation) dar, denn dieser Score wurde nicht zur Abschätzung der Gesamtüberlebenszeit eines Patienten mit Leberzirrhose entwickelt. Für die Beurteilung, ob ein Patient von einer Lebertransplantation profitiert, wäre diese jedoch sehr wichtig.
KURZZEITPROGNOSE MIT MELD
Mit Hilfe des MELD-Scores soll es möglich sein, Rückschlüsse auf das Kurzzeitüberleben (3 Monate) bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose zu ziehen10. Der MELD-Score setzt sich aus folgenden Parametern zusammen: Bilirubin, Kreatinin und INR (International Normalized Ratio). Klinische Komplikationen der fortgeschrittenen Leberzirrhose werden nicht berücksichtigt. Die oben genannten Parameter werden in eine Formel (Tab. 5) eingesetzt und man erhält Werte zwischen 6 und 40, je nach Höhe des Wertes. Je größer der Score, umso größer ist die Wahrscheinlichkeit für den Patienten, in den nächsten 3 Monaten zu versterben (Tab. 6).
IST MELD BESSER?
Ist der MELD-Score in diesem Punkt dem alten Allokationssystem (CTP-Score) wirklich überlegen? In der Literatur gibt es eine Vielzahl von Publikationen, die zeigen konnten, dass der MELD-Score keinen Vorteil gegenüber dem CTP-Score bei der Prognose des Kurzzeitüberlebens bietet 2, 3, 8, 12, 14. Weiterhin berücksichtigt der MELD-Score im Vergleich zum CTP-Score keine klinischen Komplikationen der Leberzirrhose, obwohl Komplikationen wie Aszites und hepatische Enzephalopathie unabhängige Risikofaktoren sind7, 9 und eine wichtige Rolle für die Langzeitprognose spielen.
Der Parameter INR in der Berechnung des MELD-Scores ist kritisch zu sehen, denn die INR wurde nicht für die Einschätzung der Leberfunktion entwickelt, sondern zur Führung der Marcumar-Therapie bei lebergesunden Patienten. In der Literatur gibt es eine Reihe Veröffentlichungen, die darlegen konnten, dass der INR-Wert bei Patienten mit Leberzirrhose nicht zuverlässig ist11, 17, 21. Erst kürzlich konnte Trotter und Kollegen22 zeigen, dass es eine große Variabilität in der Bestimmung der INR zwischen verschiedenen Laboren gibt, hierdurch kommt es zu einer großen Varianz des MELD-Score bei demselben Patienten. Cholongitas und Kollegen1 konnten aktuell zeigen, dass es bei den verschiedenen Methoden zur Messung des Kreatinin-Wertes ebenfalls zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen kann und dies einen Einfluss auf den MELD-Score und somit die Priorität bei der Transplantation hat.
PROBLEM NIERENFUNKTION
Nicht nur die unterschiedlichen Ergebnisse der Kreatinin-Messung sind in Bezug auf den MELD-Score kritisch zu sehen, sondern auch, dass die Nierenfunktion einen so starken Einfluss auf die Zuteilung von Spenderorganen hat. Heutzutage ist es möglich, durch eine gute Patientenführung (milde diuretische Therapie, Gabe von Albumin) die Nierenfunktion bis zum Zeitpunkt der Transplantation zu stabilisieren19. Der größte Teil dieser Patienten hat zum Zeitpunkt der Transplantation eine gute Nierenfunktion.
Die Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Transplantation hat einen großen Einfluss auf das Langzeitüberleben nach erfolgreicher Transplantation5, 15, 23. Unter Verwendung des MELD-Scores werden zunehmend Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion transplantiert, dieses führt langfristig zu einer Zunahme der kombinierten Nieren-Leber-Transplantation sowie zur Zunahme der Dialysen nach Transplantation. Gonwa und Kollegen6 konnten zeigen, dass in den USA seit Einführung des MELD-Scores die Rate an kombinierten Nieren-Leber-Transplantationen zugenommen hat. Ebenso stieg der Kreatinin-Wert zum Zeitpunkt der Transplantation und der Anteil von Patienten, die präoperativ eine Dialyse benötigten.
MORTALITÄT AUF DER WARTELISTE
Des MELD-Scores arbeitet nach dem "sickest first"-Prinzip und soll somit die Sterblichkeit auf der Warteliste senken. Auswertungen aus den USA haben gezeigt, dass sich die Sterblichkeit auf der Warteliste nach Einführung des MELD-Scores innerhalb eines Jahres um 3,5% reduziert hat, dieser Wert war jedoch nicht signifikant4. Es bleibt letztendlich abzuwarten, welche Auswirkungen der MELD-Score auf die Wartelisten-Sterblichkeit im ET-Einzugsbereich hat. Bei Anwendung des MELD-Scores in der Allokation von Spenderlebern werden zunehmend schwerkranke Patienten transplantiert. Hierdurch reduziert sich verständlicherweise die Wartelisten-Sterblichkeit, jedoch hat dies möglicherweise eine negative Auswirkung auf die Langzeitprognose nach erfolgter Transplantation. Die kurzzeitige Prognose nach Transplantation soll sich im Zeitalter von MELD nicht geändert haben4, 6, 18, aber Langzeit-Erfahrungen fehlen noch. Es gibt jedoch eine Reihe von Publikationen, die zeigen konnten, dass die Höhe des MELD-Scores zum Zeitpunkt der Transplantation einen Einfluss auf die Prognose hat3, 18, 20. Somit ist davon auszugehen, dass sich das Langzeitüberleben unter MELD reduziert.
STUFE T2 BEDEUTET MELD >2
Betrachtet man die in 2006 erhobenen Daten betreffs der Lebertransplantation in Deutschland24 fällt auf, dass sich mehr als 50% der transplantierten Patienten in der Dringlichkeitsstufe T2 befunden haben. Korreliert man dies mit dem MELD-Score, dann hatten nur 42,78% der transplantierten Patienten einen MELD-Score von 11-20 und 25,78% sogar nur einen MELD-Score kleiner 11, wobei sich in dieser Gruppe möglicherweise ein Großteil von Patienten mit einer damaligen "Standard Exception" befanden. Lediglich 31,44% der transplantierten Patienten hatten einen MELD-Score größer 21.
MELD BESCHÖNIGT
Die damalige Dringlichkeitsstufe T2 ist heute mit einem MELD-Score von größer 25 gleichzusetzen. Somit wäre der größte Teil der 2006 transplantierten Patienten unter den heutigen Allokationsbedingungen nicht transplantiert worden. Dies bestätigt, was von uns schon seit längerem postuliert wird, dass nämlich viele Patienten auf der Warteliste nach dem MELD-Score zu gut dargestellt werden, insbesondere da wichtige klinische Komplikationen der Leberzirrhose nicht berücksichtigt werden. Diese Patienten werden nach dem aktuellen Allokationssystem nur verzögert transplantiert, weil es heute gelingt, die Nierenfunktion bis zum Zeitpunkt der Transplantation zu stabilisieren. Bislang hatten die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation eine gute Nierenfunktion. Das mittlere Kreatinin lag Daten aus 2006 zufolge zum Zeitpunkt der Transplantation bei 1,3 mg/dl. Auch der INR-Wert war bei den 2006 transplantierten Patienten nicht deutlich verlängert (Mittelwert von INR 1.5). Dies unterstreicht, dass der INR-Wert bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht aussagekräftig ist und nicht mit der Leberfunktion korreliert.
In der BQS-Bundesauswertung 2006 wurden insgesamt 900 lebertransplantierte Patienten erfasst. Von diesen sind 124 (13,78%) Patienten während des stationären Verlaufs verstorben24. Im Zeitalter von MELD werden zunehmend mehr schwerkranke Patienten transplantiert. Patienten, die sich nach dem alten Allokationssystem (CTP-Score) in der Dringlichkeitsstufe T2 befanden, sind nach dem neuen Allokationssystem noch zu gesund für eine Transplantation. Somit muss man damit rechnen, dass die Mortalität nach Transplantation in den nächsten Jahren deutlich ansteigen wird.
FAZIT: MELD IST NICHT BESSER!
Zusammenfassend muss man feststellen, dass die Allokation nach dem MELD-Score dem alten System nach dem CTP-Score nicht überlegen ist. Der MELD-Score bietet keine Vorteile in der Abschätzung der kurzzeitigen Prognose vor Transplantation (Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 3 Monaten auf der Warteliste zu versterben). Klinische Komplikationen der Leberzirrhose, die das Überleben beeinflussen, werden in dem neuen Score-System nicht erfasst. Die INR ist kein geeigneter Parameter zur Erfassung der Leberfunktion. Zudem kann der INR-Wert desselben Patienten je nach Labor schwanken. Das bedeutet, dass beim gleichen Patienten unterschiedliche MELD-Scores errechnet würden und die Priorität für eine Transplantation variiert. Ähnliches gilt auch für die Bestimmung des Kreatinin-Wertes nach unterschiedlichen Methoden. Ferner werden Patienten mit klinischen Komplikationen der Leberzirrhose vom MELD-Score zu gut abgebildet und daher nicht transplantiert, was eigentlich nicht sein dürfte. Die Nierenfunktion ist ein prognostisch wichtiger Faktor für das Überleben nach Transplantation, jedoch führt der MELD-Score dazu, dass zunehmend Patienten mit schlechter Nierenfunktion transplantiert werden, die langfristig gesehen eine wesentlich schlechtere Prognose haben als Patienten mit vergleichbarer Leberfunktion, aber noch guter Nierenfunktion.
Bei der Anwendung des MELD-Scores in der Allokation von Spenderlebern wird sich die Zahl der transplantierten Patienten pro Jahr nicht ändern, jedoch werden mehr schwerkranke Patienten transplantiert werden, was sich auf das Kurzeit- und Langzeitüberleben nach erfolgter Transplantation negativ auswirkt. Eine Überarbeitung des neuen Allokationssystem ist daher wichtig.
Dr. Volker Meier1, Dr. Thomas Lorf2, Prof. Giuliano Ramadori1
1Abteilung für Gastroenterologie und Endokrinologie
2Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Straße 40 · 37075 Göttingen
E-Mail: gramado@med.uni-goettingen.de
www.gastroenterologie.uni-goettingen.de
Literatur
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