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Ausgabe 2 - 2009
Holger Hinrichsen, Kiel
Zukünftige Therapieoptionen bei der Hepatitis C Protease- und Polymeraseinhibitoren Die
Zulassung des ersten Proteaseinhibitors wird voraussichtlich 2012 erfolgen.
Aufgrund der höheren SVR-Raten und der möglicherweise kürzeren Therapiedauer
werden die direkt antiviralen Substanzen vermutlich auch rasch weite
Verbreitung finden. Dann wird es sich zeigen, ob sich auch im klinischen Alltag
so gute Ergebnisse wie in den Studien erreichen lassen oder ob Nebenwirkungen,
Compliance, Resistenzen und Therapiekosten den Erfolg limitieren. Fest steht
schon jetzt, dass die Tripletherapie noch schwieriger zu steuern ist als die
Standardtherapie und in die Hand von erfahrenen Ärzten gehört. 2004 wurde in einer Proof of Concept-Studie
erstmals die Wirksamkeit einer direkt wirkenden antiviralen Substanz auf die
Replikation des Hepatitis C-Virus bewiesen. Hierbei handelte es sich um einen
Proteaseinhibitor. Jetzt, fünf Jahre später, sind die ersten beiden Substanzen
Telaprevir und Boceprevir in die klinische Phase III der Zulassung vorgestoßen.
Sollten keine neuen Toxizitätsprobleme auftreten, ist mit einer Zulassung des
ersten Proteaseinhibitors in den USA im IV. Quartal 2011 und in Europa im I.
Quartal 2012 zu rechnen.
SVR-Raten bis 80% Abb. 1: PROVE 1 and 2 Pooled Subanalysis: TVR in Difficult-to-Cure Pts Auf dem kürzlich zurückliegenden amerikanischen
Kongress für Lebererkrankungen AASLD wurden die neusten Ergebnisse zur
Behandlung mit einem Proteaseinhibitor in Kombination mit PEG-Interferon und
Ribavirin vorgestellt. Aus den bisherigen Studien der Phase II wird ersichtlich,
dass eine Behandlung mit der 3fach-Therapie bei Genotyp 1 in bis zu 80% der
Fälle zu einer dauerhaften Virusfreiheit führt, auch schwer zu behandelnde
Patienten profitieren und die Therapiedauer bei mehr als 50% der behandelten
Patienten auf 24 Wochen verkürzt werden kann (Abb. 1).
Neben den Proteaseinhibitoren werden zusätzlich
noch Polymeraseinhibitoren zur Behandlung der Hepatitis C entwickelt. Diese
befinden sich derzeit noch in früheren Phasen der klinischen Entwicklung,
aktuell in der Phase II. Generell ist die antivirale Potenz dieser Substanzen
nicht so hoch wie die der Proteaseinhibitoren, dafür sind sie nicht nur beim
Genotyp 1, sondern unter Umständen auch bei anderen Genotypen gut wirksam. Was
wird sich also ändern, wenn die/der erste Proteaseinhibitor zur Behandlung der
Hepatitis C zugelassen wird? Können alle Patienten mit den neuen Substanzen
behandelt werden?
Kontraindikationen bleiben
Zunächst einmal muss man festhalten, dass
Proteaseinhibitoren vorerst nur in Kombination mit pegyliertem Interferon und
Ribavirin zugelassen werden und nur bei HCV-Genotyp 1 wirken. Damit bleiben die
heute bestehenden Kontraindikationen für eine antivirale Therapie grundsätzlich
unverändert bestehen. Patienten, die heute nicht mit Interferon/Ribavirin
behandelt werden können (schwere psychiatrische Erkrankungen, unkontrollierte
Autoimmunerkrankungen, schwere Herz-Kreislauferkrankungen …) werden auch in
nächster Zukunft nicht mit der Tripletherapie behandelt werden können. Da zudem
nicht absehbar ist, ob die Dosis von Interferon und/oder Ribavirin in der
Dreifachtherapie reduziert werden kann, muss man sogar mit einer zusätzlichen
Toxizität rechnen. Dies hat
sich zumindest in den bisher veröffentlichen Studien so dargestellt. Aufgrund
der Nebenwirkungen ist sogar mit einer höheren Abbruchrate aufgrund von
Nebenwirkungen zu rechnen. In den bisherigen Studien haben bis zu 20% der
Patienten die Therapie wegen unerwünschter Wirkungen abgebrochen.
Gefahr Resistenzentwicklung
Die besseren Chancen auf eine SVR unter
Tripletherapie im Vergleich zur Standardkombinationstherapie bei gleichzeitiger
Verkürzung der Therapiedauer auf 24 Wochen bei mehr als der Hälfte der
Patienten sind klare Vorteile der Proteasehemmer. Aus diesem Grund ist ein
breiter Einsatz der DAA (direct acting antivirals) zu
erwarten. Bei breitem
Einsatz der neuen Substanzen, sind jedoch Fehler in der Anwendung und
Indikationsstellung nicht zu vermeiden. Welche Folgen kann das für unsere
Patienten haben? Die bisher in Phase III befindlichen Proteaseinhibitoren
müssen regelmäßig dreimal täglich exakt alle acht Stunden eingenommen werden
(08:00, 16:00 und 24:00 Uhr). Eine fehlerhafte Einnahme kann bei der hohen
HCV-Replikationsrate rasch zur Resistenzentwicklung führen. Doch wie ist die
Compliance der Patienten außerhalb von klinischen Studien?
Das Vermeiden von Resistenzen hat auch bei der
FDA eine hohe Priorität. Aus diesem Grund wurden beispielsweise Null-Responder
auf pegyliertes Interferon und Ribavirin von der Behandlung mit Boceprevir im Rahmen
einer Tripletherapie primär ausgeschlossen. Ob diese Daten auch auf andere
Proteaseinhibitoren wie Telaprevir übertragbar sind, ist derzeit noch unklar.
Es sollte jedoch vor Einsatz eines Proteaseinhibitors bei Non-Respondern genau
geprüft werden, ob eine Nullresponse (<1 log Viruslastabfall nach 4 bzw. 12
Wochen) oder aber zumindest ein
partielles Ansprechen vorgelegen hat.
Probleme: Anämie und
Exanthem
Mit welchen Nebenwirkungen haben wir zu rechnen?
Zum einen können bereits unter der Standardkombinationstherapie bekannte
Nebenwirkungen durch den Proteasehemmer in der Dreifachtherapie verstärkt
werden. Die Anämie, eines der häufigsten Probleme, kann soweit verstärkt
werden, dass eine gleichzeitige Behandlung mit Erythropoitin notwendig wird. Daneben sind insbesondere für Telaprevir
dermatologische Nebenwirkungen beschrieben, die bis zum Therapieabbruch führen
können. Beschrieben sind allergische Hautreaktionen, die soweit ausgeprägt sein
können, dass es an ein Lyell-Syndrom erinnert. Schwere Hautveränderungen treten
allerdings sehr selten auf und sind nach Absetzen der Substanz reversibel.
Therapiedauer
Die Behandlungsdauer mit der Dreifachkombination
sowie die Gesamtbehandlungsdauer werden sowohl im Hinblick auf die
Nebenwirkungen als auch im Hinblick auf die Kosten entscheidend sein.
Telaprevir wird derzeit für eine 12wöchige Tripletherapie plus 12 Wochen
Standardtherapie, Boceprevir für eine Tripletherapie über 48 Wochen entwickelt.
Die Proteaseinhibitoren der zweiten Generation werden sogar für eine
Behandlungsdauer von nur vier Wochen getestet. Im Prinzip gilt, je länger die
Behandlungsdauer, desto geringer dürfen die Nebenwirkungen ausgeprägt sein.
Zukunftsmusik
Noch weiter in der Zukunft
liegen Interferon/Ribavirin-freie Therapieregime aus direkt antiviralen
Substanzen. Erste Ergebnisse der Kombination aus einem Protease- und
Polymeraseinhibitor (Studie INFORM-1) weisen auf einen synergistischen Effekt
beider Substanzen mit bislang fehlender Resistenzentwicklung hin. Der in dieser
Studie eingesetzte Proteaseinhibitor der Firma Roche musste aktuell jedoch
aufgrund von Toxizität von seiner optimalen Dosis reduziert werden. Das finale
Ergebnis der Interferon/Ribavirin-freien Therapie ist nicht vor Ende 2011/2012
zu erwarten. PD Holger Hinrichsen
Preetzer Chaussee 134 · 24146 Kiel
E-Mail: holger.hinrichsen@gastroenterologie-kiel.de Literatur
beim Verfasser
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