Hepatitis B und D
10. April 2024
Der Eintrittsinhibitor Bulevirtide ist das erste und derzeit einzige zugelassene Medikament (unter dem Namen Hepcludex) zur Behandlung chronischer Infektionen mit dem Hepatitis D-Virus. Der genaue Mechanismus, mit dem Bulevirtide mit dem Eintrittsrezeptor der Viren auf der Oberfläche der Leberzellen – dem Gallensalz-Transporterprotein NTCP (kurz für: Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid) – interagiert und dadurch den Eintritt der Viren in die Zellen inhibiert, war bisher allerdings noch unbekannt.
Um die molekulare Interaktion von Bulevirtide und NTCP auf molekularer Ebene zu verstehen, wurde der NTCP-Bulevirtide-Komplex mittels Cryo-Elektronenmikroskopie untersucht, wodurch strukturelle Details mit atomarer Auflösung sichtbar gemacht werden konnten.
Die
Analyse zeigte, dass Bulevirtide in der Interaktion mit dem
HBV/HDV-Rezeptor NTCP drei funktionelle Domänen bildet: eine
Myristoylgruppe, die auf der Zell-Außenseite mit der Zellmembran
interagiert; eine essenzielle Kernsequenz („plug“), die sich exakt in
den Gallensalztransporttunnel des NTCP wie der Bart eines Schlüssels in
ein Schloss einfügt; und eine Aminosäurekette, die sich über die
extrazelluläre Oberfläche des Rezeptors erstreckt und diesen wie eine
Klammer umschließt.
Die
Strukturanalyse entschlüsselte auch einen wichtigen Faktor der
Speziesspezifität der Hepatitis B- und D-Viren. Demnach spielt die
Aminosäure an Position 158 der NTCP-Peptidkette eine essenzielle Rolle
in der Virus-Rezeptor-Interaktion. Eine Änderung der Aminosäure an
dieser Position verhindert die Bindung von HBV/HDV. Dies erklärt, warum
bestimmte Altwelt-Primaten, wie zum Beispiel Makaken, von HBV/HDV nicht
infiziert werden können.
Diese Arbeit des Forschungsteams aus Zürich, Heidelberg und Gießen liefert die Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Hepatitis B und D.
